Terapia celowana molekularnie u chorych na glejaka mózgu
Możliwości znaczącej poprawy wyników leczenia nowotworów, związane z rozwojem tradycyjnych metod leczenia (chirurgii onkologicznej, radioterapii, chemioterapii i hormonoterapii) są ograniczone. W tej sytuacji coraz więcej uwagi poświęca się terapiom ukierunkowanym molekularnie (tzw. terapia celowana). Nazwą ta określa się nowe metody terapeutyczne, polegające na hamowaniu określonych szlaków przekazywania sygnału, ważnych dla procesu powstawania i progresji nowotworów. Dwie najważniejsze grupy leków stosowanych obecnie w terapii ukierunkowanej molekularnie to przeciwciała monoklonalne oraz drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz tyrozynowych lub serynowo-treoninowych. Głównym mechanizmem działania leków celowanych są hamowanie receptorów komórkowych, białek związanych z kaskadą przekazywania sygnału mitogennego oraz białek regulujących cykl komórkowy, a także hamowanie powstawania naczyń krwionośnych w obrębie guza nowotworowego (angiogeneza). W ostatnich latach leki celowane molekularnie stanowią większość nowo rejestrowanych preparatów onkologicznych i zaczynają wypierać tradycyjne metody systemowego leczenia nowotworów. Wiele z tych leków wykazuje imponującą skuteczność w wybranych grupach nowotworów, a kilkaset kolejnych jest w trakcie badań klinicznych. Przykładem leku celowanego w leczeniu guzów litych jest np. bewacyzumab (AVASTIN) – przeciwciało monoklonalne przeciw naczyniowemu czynnikowi wzrostu (VEGF).
TERAPIA CELOWANA – PERSPEKTYWY LECZENIA U CHORYCH NA GLEJAKI MÓZGU
Glejaki (głównie glejaki wielopostaciowe), klasyfikowane według WHO jako gwiaździaki G IV są najczęstszymi pierwotnymi nowotworami złośliwymi mózgu u dorosłych. W postępowaniu radykalnym leczeniem z wyboru u chorych w dobrym stanie ogólnym jest chirurgia, uzupełniona radioterapią frakcjonowaną, skojarzoną z jednoczasowo i sekwencyjnie podawanym temozolomidem. Wyniki leczenia powyższym schematem w tej grupie chorych pozostają wysoce niezadowalające. W leczeniu paliatywnym stosuje się głównie leczenie cytotoksyczne, którego skuteczność jest ograniczona. Choć w ostatnim czasie dokonał się duży postęp w rozumieniu zaburzeń molekularnych leżących u podstaw rozwoju tej choroby, to nie przekłada się to jeszcze na poprawę wyników leczenia tej grupy chorych. Na podstawie analizy między innymi liczby kopii genów, ekspresji genów, stanu ich metylacji czy sekwencjonowania genetycznego realizuje się obecnie skrojone na wielką skalę międzynarodowe projekty badawcze (np. Cancer Genome Atlas Project), które mają na celu dokładną analizę nieprawidłowości genetycznych w glejaku wielopostaciowym. Badanie profili ekspresji genów w GMF wykazało istnienie odrębności pomiędzy różnymi fragmentami tych samych guzów, niezależnie od różnic w budowie histopatologicznej. Nieprawidłowości genetyczne mogą dotyczyć całego guza, ale istnieją regiony guza, w których stwierdza się dodatkowo specyficzne zmiany genetyczne. Glejaki wielopostaciowe mogą być więc nowotworami wielogenomowymi, co w istotny sposób będzie utrudniało projektowanie badań klinicznych mających na celu ocenę efektywności terapii ukierunkowanej na cele molekularne.
Na podstawie badań genetycznych analizujących 35 genów w 107 przypadkach glejaków o stopniu złośliwości GIII i G IV Phillips i wsp. Wyodrębnili trzy typy glejaków: pronerwowy, mezenchymalny i proliferacyjny. W typie pronerwowym znalazły się głównie gwiaźdźiaki G III i grupa ta charakteryzowała się lepszym rokowaniem, nawet gdy były to glejaki G IV. Okazuje się natomiast, że prawie wszystkie GMF (glejaki wielopostaciowe) omijają hamowanie cyklu komórkowego poprzez genetyczne zmiany w szlaku RB1, uciekają przed apoptozą poprzez blokowanie szlaku TP53 oraz charakteryzują się nasiloną proliferacją poprzez aktywację szlaku pobudzonego przez aktywność receptorów kinazy tyrozynowej. Zintegrowana analiza kopii genów i istniejących mutacji umożliwiła nowe zrozumienie biologii glejaka wielopostaciowego. Wymaga on do swego wzrostu przynajmniej jednej zmiany w każdym z trzech wspomnianych szlaków. Wiele wskazuje, że rozpoznanie histopatologiczne glejaka wielopostaciowego opierające się na stwierdzeniu anaplastycznych komórek glejowych, wysokiej aktywności mitotycznej, bogatej sieci naczyniowej oraz ognisk martwicy będzie wkrótce wzbogacone o cechy molekularne i genetyczne danego guza.
PRÓBY KLINICZNE Z ZASTOSOWANIEM LEKÓW CELOWANYCH MOLEKULARNYCH W LECZENIU CHORYCH Z GLEJAKIEM WIELOPOSTACIOWYM (GMF)
Najczęściej testowanymi lekami w terapii u chorych na GMF są drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI). Gefitynib hamuje aktywność jedynie wtEGFR, natomiast erlotynib blokuje zarówno wtEGFR, jak i EGFRvIII. Wyniki badan II fazy nad skutecznością TKI nie są jednak zbyt zachęcające. Wobec małych rozmiarów cząsteczek TKI spodziewano się dobrej przenikalności tych leków przez barierę krew-mózg, ale masa cząsteczkowa tych inhibitorów przekracza 400kD i w związku z tym osiąga górną granicę penetracji cząsteczek przez tę barierę. Dodatkowo erlotynib i gefitynib są związkami spolaryzowanymi. Jak dotąd istnieją tylko pojedyncze informacje dotyczące przechodzenia cząsteczek tych leków do centralnego układu nerwowego. Zawartość erlotynibu i jego metabolitu w płynie mózgowo-rdzeniowymi i masie guza wynosi 6-11%, w porównaniu z odnośnymi stężeniami tych substancji w osoczu krwi chorych na GMF, co może być przyczyną niezadowalających wyników leczenia TKI.
Glejaki wielopostaciowe, w przeciwieństwie do gwiaździaków o niższym stopniu złośliwości (GI i GII), są jednymi z najbardziej unaczynionych nowotworów. W guzach pochodzenia glejowego stwierdza się nadmierną ekspresję czynników pobudzających angiogenezę, m.in. PDGF oraz jego receptora, czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), transformującego czynnika wzrostu beta. Istniejąca zależność pomiędzy intensywnością unaczynienia guza mózgu a jego agresywnością stała się przesłanką do podjęcia licznych badań nad terapią ukierunkowaną na hamowanie procesu angiogenezy.
Najszerzej testowanym do tej pory preparatem antyangiogennym u chorych na glejaka wielopostaciowego jest bewacyzumab. Normalizacja krążenia w guzie wskutek działania bewacyzumabu może prowadzić do zwiększonej penetracji cytostatyków, co w konsekwencji mogłoby skutkować pożądanym efektem synergistycznym leczenia antyangiogennego skojarzonego z klasyczną chemioterapią. W tym kontekście zachęcające wyniki leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z irynotekanem u 32 chorych z nawrotowymi glejakami GIII i G IV przedstawili Vredenburgh i wsp., którzy wykazali zwiększenie odsetka odpowiedzi częściowych i całkowitych w porównaniu z monoterapią temozolomidem odpowiednio: z 35% do 65% i z 5% do 53%. Mediana przeżycia całkowitego wzrosła z 54 do 60 tygodniu u chorych z GIII oraz z 30 do 40 tygodni u chorych z GBM. Stosowanie bewacyzumabu w monoterapii chorych na glejaka wielopostaciowego u których doszło do progresji choroby po poprzednim leczeniu chirurgicznym, uzupełnionym radioterapią w skojarzeniu z temozolomidem, zostało zatwierdzone w Stanach Zjednoczonych przez Food and Drug Administration. Jednak o ile postępowanie takie skutkuje przedłużeniem przeżycia wolnego od progresji (PFS), to nie wpływa istotnie na OS, bowiem u wszystkich chorych dochodzi do miejscowej progresji choroby. Z rozczarowaniem przyjęto wyniki badania III fazy AVAglio (BO21990), w którym u chorych z nowo rozpoznanym GMF poddanych uprzednio zabiegowi chirurgicznemu lub biopsji stereotaktycznej guza do radioterapii w skojarzeniu z temozolomidem dołączono bewacyzumab i kontynuowano jego podawanie wraz z temozolomidem po zakończeniu radioterapii. Choć wstępne wyniki wykazały co prawda istotną poprawę w zakresie PFS, jednak nie przełożyło się to na wydłużenie OS.
Podsumowując – trwają zakrojone na międzynarodową skalę badania nad poznaniem zróżnicowanego genomu glejaków. Obecnie, proliferowanie genetyczne u chorych na glejaki mózgu nie ma bezpośredniego przełożenia na postępowanie kliniczne z powodu braku alternatywnych sposobów terapii. Jednak istnienie odmiennych typów transkryptomicznych glejaka wielopostaciowego GMF wskazuje, że chorych na ten nowotwór nie można leczyć w jednorodny sposób, a precyzyjne scharakteryzowanie guza przed włączeniem chorych do prób klinicznych może w przyszłości przynieść odpowiedź, dlaczego część z chorych odpowiada na określoną formę terapii ukierunkowanej na cele molekularne, podczas gdy inni pacjenci – nie.
Terapia celowana u chorych na glejaki mózgu, bibliografia
Pod red. M. Z. Wojtukiewicz, W. Sierko, Leczenie ukierunkowane na cele molekularne w onkologii i hematoonkologii, Gdańsk 2013.
Pod red. R. Kordka, Onkologia, Podręcznik dla studentów i lekarzy, Gdańsk 2013
R. Pazdur, L. D. Wagman, K.A. Camphausen, W.J. Hoskins, Nowotwory złośliwe – postępowanie wielodyscyplinarne, tom II, Lublin 2012.